Η έξωση του Βασιλιά Όθωνα, το 1862, φέρνει αλλαγές με έντονο συμβολικό χαρακτήρα. Το Πανεπιστήμιο μετονομάζεται από Οθώνειο σε Εθνικόν Πανεπιστήμιον

Ἡ Προσωρινὴ Κυβέρνησις τῆς Ἑλλάδος ἐπὶ τῇ προτάσει τοῦ ἐπὶ τῆς δημοσίας ἐκπαιδεύσεως ὑπουργοῦ τὸ ἐν Ἀθήναις μέχρι τοὺδε Ὀθώνειον Πανεπιστήμιον ἐγκρίνομεν νὰμετονομασθῇ Ἐθνικὸν Πανεπιστήμιον, ὡς ἵδρυμα κοινὸν ὁλοκλήρου τοῦ ἔθνους. Ἐν Ἀθήναις τῇ 20 Οκτωβρίου 1862 (Ἡ Εθνοσυνέλευσις)

Πηγή: Γαβρόγλου, Κ., Καραμανωλάκης, Β., Μπάρκουλα, Χ., 2014, Το Πανεπιστήμιο Αθηνών [1837-1937] και η ιστορία του, Ηράκλειο: Πανεπιστημιακές εκδόσεις Κρήτης. σ. 105.

Με το πέρασμα στον 20ό αιώνα, το Πανεπιστήμιο εισέρχεται σε μια περίοδο πυκνών γεγονότων και μεταβολών. Το 1911 εκπληρώνεται η επιθυμία του εθνικού ευεργέτη Ιωάννη Δόμπολη (1769-1849), να μετονομαστεί το πανεπιστήμιο σε Καποδιστριακό, προς τιμή του στενού του φίλου, ιατρού και Πρώτου Κυβερνήτη της Ελλάδας Ιωάννη Καποδίστρια (1776-1831). Το Πανεπιστήμιο, στον πρώτο οριστικό εσωτερικό κανονισμό, διχοτομείται σε Καποδιστριακόν και Εθνικόν Πανεπιστήμιον. Στο Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον υπάγονται η Θεολογική, η Νομική και η Φιλοσοφική Σχολή, ενώ στο Εθνικόν Πανεπιστήμιον η Ιατρική και η Φυσικομαθηματική. Ο κανονισμός ορίζει την πενταετή φοίτηση στην Ιατρική Σχολή, ενώ επιβάλλει την πληρωμή διδάκτρων και διάφορων άλλων εκπαιδευτικών τελών.

Μετά τη λήξη της Μικρασιατικής Εκστρατείας (1922) ψηφίζεται νέος οργανισμός, σύμφωνα με τον οποίο οι σπουδές της Ιατρικής αυξάνονται στα έξι έτη. Η μεγάλη εισροή νέων σπουδαστών στο Πανεπιστήμιο οδηγεί στην καθιέρωση εισαγωγικών εξετάσεων για την Ιατρική Σχολή (1926-1927). Τα αμέσως επόμενα χρόνια, ο αριθμός τον φοιτητών περιορίζεται με τη θέσπιση από το Υπουργείο Παιδείας του μέτρου numerus clausus (περιορισμένος αριθμός εισαχθέντων), σύμφωνα με το οποίο ο διαθέσιμος αριθμός εισακτέων καλύπτεται από τους επιτυχόντες των εξετάσεων. Με τον τρόπο αυτό, καταργείται η ελεύθερη πρόσβαση στο Πανεπιστήμιο μετά την αποφοίτηση από το Γυμνάσιο που ήταν σε ισχύ τα προηγούμενα 80 έτη.